Elovanoid-N34 modula TXNRD1 e protegge
dallo stress ossidativo
ROBERTO
COLONNA
NOTE E NOTIZIE - Anno XXI – 20 gennaio
2024.
Testi
pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di
Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie
o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione
“note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati
fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui
argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Questo breve articolo presenta una scoperta nel
campo della neuroprotezione fatta qualche settimana fa nel laboratorio di
Nicolas Bazan da un gruppo di ricerca del New Orleans’ Neuroscience Center of Excellence, e consistente nell’identificazione di un nuovo
meccanismo molecolare che, regolando una proteina chiave per la sopravvivenza
delle cellule, risulta efficace nella protezione dagli eccessi di stress
ossidativo. In particolare, l’eccesso che precede processi neurodegenerativi
del cervello e della retina.
Elovanoid-N34 (ELV-N34) è un mediatore lipidico
prodotto endogenamente dalle cellule nervose, a partire dai precursori degli
acidi grassi omega-3 che modulano la programmazione genica della
neuroinfiammazione e della senescenza quando l’omeostasi riduzione-ossidazione
(redox) è perturbata, migliorando la sopravvivenza cellulare. I
ricercatori coordinati da Bazan hanno accertato che una proteina del sistema
della tioredoxina (TXN), ossia TXNRD1, proteina cruciale per l’avvio
della cascata dello stress ossidativo, è direttamente modulata da Elovanoid-N34
(ELV-N34).
(Calandria
J. M. et al., Elovanoid-N34 modulates TXNRD1 key in protection against
oxidative stress-related diseases. Cell Death & Disease - Epub ahead of print doi: 10.1038/s41419-023-06334-6, Dec. 2023).
La provenienza degli autori è la seguente: Neuroscience Center of Excellence,
School of Medicine, Louisiana State University Health New Orleans, New Orleans,
LA (USA); Biognosys AG, Schlieren (Svizzera).
L’acido
grasso essenziale DHA (22:6, omega-3 o n-3) nel sistema nervoso centrale è bene
rappresentato nelle strutture membranarie e richiesto
per la biogenesi delle membrane biologiche e la funzione di mitocondri, sinapsi
e cellule fotorecettrici. Gli elovanoidi (ELV-N34, ELV-N32) sono mediatori protettivi di alta efficacia; il loro
potere bioattivo include l’aumento dell’espressione di proteine anti-apoptotiche e favorenti la sopravvivenza cellulare con la
concomitante regolazione in basso delle proteine pro-apoptotiche
in casi di stress ossidativo non compensato.
Un
importante progresso nella comprensione della neuroprotezione è venuto da studi
recenti che hanno indagato il ruolo degli elovanoidi
nelle cellule fotorecettrici della retina e nelle cellule dell’epitelio
pigmentato della retina[1]: queste funzioni svelano processi rilevanti per meccanismi
patologici implicati nella malattia di Alzheimer, nella degenerazione maculare
della retina legata all’invecchiamento e in altre patologie del sistema nervoso
centrale.
Il sistema della tioredoxina (TXN) è un effettore
NADPH + H+/FAD redox-triggered che
sostiene l’omeostasi, la bioenergetica, le reti di detossicazione da
farmaci-droghe e la sopravvivenza cellulare nelle malattie associate allo stress
ossidativo. Come si è già accennato, Elovanoid (ELV)-N34
è un mediatore lipidico di formazione endogena nelle cellule nervose che lo
ottengono dai precursori degli acidi grassi omega-3, che modulano la programmazione
genica della neuroinfiammazione e della senescenza quando l’omeostasi riduzione-ossidazione
(redox) è perturbata, migliorando la sopravvivenza delle cellule. Uno screening
di proteolisi limitata (LiP) di cellule dell’epitelio
pigmentato della retina (RPE) ha identificato le isoforme 2, 3 e 5 di TXNRD1 –
la reduttasi del sistema TXN – come un bersaglio intracellulare di ELV-N34.
Il silenziamento di TXNRD1 ha confermato che il
bersaglio di ELV-N34 sono le isoforme 2 o 3. Questo mediatore lipidico induce
cambiamenti nella struttura molecolare di TXNRD1 che modificano il dominio di
interfaccia col FAD, portando alla modulazione di attività. Gli esperimenti hanno
mostrato che l’aggiunta di ELV-N34 riduce l’attività citosolica e di membrana di
TXNRD1, suggerendo localizzazioni per la reduttasi “bersagliata”.
Questi risultati dimostrano per la prima volta che
il mediatore lipidico ELV-N34 direttamente modula l’attività di TXNRD1,
rendendo subalterna la sua protezione in varie patologie, quando lo stress
ossidativo non compensato (UOS, da uncompensated
oxidative stress) evolve.
L’autore della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e
invita alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del
sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Roberto Colonna
BM&L-20 gennaio 2024
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e culturale non-profit.
[1] Nicolas G. Bazan, Overview of how N32 and N34 elovanoids
sustain sight by protecting retinal pigment epithelial cells and
photoreceptors. Journal of Lipid Research 62, 100058, Mar 2, 2021.